Антиконвульсанты для лечения мигрени

Механизм действия этих препаратов при про­филактике мигрени не изучен. Вероятно, они блокируют высвобождение 5-НТ (серотонина), что препятствует развитию нейрогенного вос­паления или инициации распространяющейся корковой депрессии, приводящей к появлению симптомов ауры. В некоторых случаях разви­тие ауры связывают с врожденной патологи­ей кальциевых каналов (например, семейная гемиплегическая мигрень). При этих редких формах мигрени эффективно профилакти­ческое лечение антагонистами кальциевых каналов. Доказательства их эффективности при традиционной мигрени менее надежны. Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов зависят от применяемого препарата и включают головокружение и головную боль (особенно при приеме нифедипина), депрес­сию, вазомоторные изменения, тремор, желу­дочно-кишечные нарушения (включая запор), периферические отеки, ортостатическую гипо­тензию и брадикардию. Доза верапамила при профилактическом лечении мигрени составля­ет 240-480 мг/сут, амлодипин назначается в дозе 5-10 мг/сут.

Антиконвульсанты или нейромодуляторы. Антиконвульсанты подавляют нейро-нальную активность посредством различных механизмов. Некоторые из этих препаратов обладают антимигренозной и противоболевой активностью, включая вальпроаты, топирамат, габапентин, леветирацетам и зонисамид.

а.   Вальпроаты (препараты вальпроевой кислоты). Вальпроаты — первые противосудорожные средства, которые были разрешены к применению FDA США в качестве препаратов для профилактики мигрени. Механизм действия вальпроатов в профилактике мигрени обусловлен усилением ГАМКергических тормозных влияний в головном мозге. Обычно терапевтическая доза дивальпроата натрия при применении формы с замедленным высвобождением составляет 500-1000 мг/сут1.

Наиболее распространенные побочные эф­фекты включают тошноту (42%), аллергиче­ские реакции (39%), выпадение волос (31%), тремор (28%), астению (25%), диспепсию (25%), сонливость (25%), а также иногда ре­гистрируется снижение или повышение веса. Вальпроаты не оказывают значительного вли­яния на когнитивные функции и редко вызы­вают седативный эффект. В редких случаях прием вальпроатов ассоциируется с такими серьезными побочными реакциями, как гепа­тит или панкреатит, гиперандрогенизм, поли-кистозные изменения в яичниках и тромбоци-топения. Вальпроаты обладают выраженной тератогенностью и поэтому не должны приме­няться как препараты первого выбора для про­филактического лечения мигрени у женщин детородного возраста.

б.   Топирамат. Топирамат — нейромодулятор, который был разрешен к применению FDA США в качестве препарата для профилактики мигрени в 2004 году. Топирамат имеет раз-
личные механизмы действия, которые могут играть роль в профилактике мигрени, включая усиление тормозной активности ГАМК, блокирование кальциевых каналов и ингибирование карбоангидразы.

Топирамат хорошо переносится, если лече­ние начинается с низкой дозы, обычно составляющей 15 или 25 мг/сут, и затем доза повы­шается еженедельно до 100 мг, что составляет рекомендуемую дозу. Прием топирамата ассо­циируется со снижением веса (3,3-4,1%). Топирамат вызывает транзиторные парестезии в дистальных отделах конечностей. Менее рас­пространенные побочные эффекты включают когнитивные нарушения и развитие острой за-крытоугольной глаукомы (эти эффекты носят обратимый характер при отмене препарата), а также образование камней в почках (1,5%). Описаны олигогидроз и гипертермия, которые представляют собой очень редкие побочные эф­фекты и встречаются преимущественно в под­ростковом возрасте.

в.    Габапентин и его производные. Габапентин и прегабалин оказывают модулирующее влияние на функцию глутамата и ГАМК, а также регулируют поступление кальция в клетку (см. главу 3). Эффективность габапентина в качестве препарата для профилактики мигрени изучалась в одном крупномасштабном рандомизированном контролируемом исследовании. Результаты исследования подтвердили эффективность габапентина в отношении уменьшения частоты мигренозных приступов при приеме препарата в средней терапевтической дозе 2400 мг/сут. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с приемом габапентина, включают головокружение и сонливость.

г.    Леветирацетам. Новый антиэпилептический препарат, механизм действия которого недостаточно изучен. В двух небольших исследованиях, посвященных эпизодической профилактике мигрени, эффективность препарата не была доказана, однако представляется перспективным прием леветирацетама в лечении хронической ежедневной головной боли.

Минимальная эффективная доза препара­та — 1500 мг/сут; у большинства пациентов эффективная терапевтическая доза состав­ляет 2000-2500 мг в день; при этом препарат хорошо переносится и вызывает мало побоч­ных эффектов. Наиболее распространенные побочные эффекты (зарегистрированные, по крайней мере, у 3% пациентов) включают по­вышенную утомляемость или усталость, сон­ливость и головокружение. В редких случаях отмечено развитие поведенческих нарушений.

д.   Зонисамид. Зонисамид — производный сульфонамида — по химическому составу и структуре отличается от других антиконвульсантов. Имеются отдельные сообщенияэффективности препарата при эпизодическойпрофилактике мигрени, однако рандомизиро­ванных контролируемых исследований эффек­тивности зонисамида для профилактики ми­грени не проводилось. По механизму действия и режиму дозирования зонисамид напоминает топирамат, и иногда препарат применяется у пациентов, у которых отмечена эффектив­ность топирамата в сочетании с плохой пере­носимостью. Побочные эффекты зонисамида включают парестезии, утомляемость, тревогу и снижение веса. Сообщалось также о разви­тии тревожной дисфории и трудностей концен­трации внимания.

Несмотря на доказанную эффективность антиконвульсантов при профилактическом ле­чении мигрени, следует иметь в виду при их на­значении, что наилучшее соотношение между ценой препарата и его эффективностью отме­чено у больных с высокой частотой мигреноз­ных приступов и с сопутствующими заболева­ниями.

В превентивной терапии мигрени применяются следующие группы препаратов: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты, препараты антисеротонинового действия, ингибиторы МАО, антиконвульсанты.

Превентивное лечение мигрени должно базироваться на следующих принципах:

1)      индивидуальность подбора препарата с учетом характера и течения мигрени, возраста и психологических особенностей больного, наличия сопутствующей патологии;

2)      длительность лечения, прием препаратов с профилактической целью проводят в течение 4-6 месяцев (до года) при его эффективности. При рационально подобранной превентивной терапии исчезновение или уменьшение частоты и тяжести приступов головной боли наблюдается в течении 1-2 месяцев от начала.

При отсутствии какого-либо эффекта необходимо поменять препарат. Поиск индивидуально эффективного препарата является, как правило, длительным и требует настойчивости и врача, и больного.

Бета-адреноблокаторы против мигрени

Препаратами первой очереди выбора для превентивного лечения мигрени являются бета-адреноблокаторы. Среди них наиболее широкое применение получил пропранолол.

Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан). К его приемуществам относятся: высокая эффективность при простой и классической мигрени, хорошая переносимость, минимальные побочные реакции, возможность применения при ряде сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, стенокардия).

Антимигренозное действие его объясняется влиянием на пиальные сосуды, имеющие бета-адренорецепторы. Пропранолол препятствует спазму этих сосудов. Он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в мозговой ткани и, таким образом, может блокировать центральные 5-ГТ3-серотониновые рецепторы.

Препарат также обладает четким психотропным (анксиолитическим) действием, и используется для купирования соматических тревожных атак.

Он противопоказан при хроническом обструктивном бронхите, хронических неспецифических заболеваниях легких, бронхиальной астме, сердечной недостаточности, блокадах сердца, синусовой брадикардии.

Обычно лечение начинают с минимальной дозы 40 мг/сут в 2-4 приема с постепенным повышением ее до 160-240 мг в сутки.

Многие авторы считают, что пропранолол является относительно безопасным препаратом с минимальными побочными эффектами, из которых возможна брадикардия и ортостатическая гипотония. Пациент должен знать об отсутствии у него учащения сердечных сокращений во время физической активности и воздерживаться от тяжелых нагрузок.

Продолжительность профилактического лечения пропранололом составляет 6-14 месяцев. Отмену препарата следует производить постепенно.

 Антисеротониновые препараты

Учитывая, что серотонин играет важную роль в патогенезе мигрени, в 1959 году F.Secureti предложил в качестве профилактического средства антисеротониновый препарат — метисергид, являющийся структурным аналогом алкалоидов спорыньи и конкурентным ингибитором серотониновых рецепторов гладких мышц.

В последующие десятилетия была доказана высокая (68-90 %) эффективность метисергида в превентивной терапии мигрени.

Препарат назначается перорально в дозе 4-6 мг/сут.

Противопоказаниями к его применению являются беременность, артериальная гипертензия, стенокардия, выраженный атеросклероз сосудов. Следует сказать, что метисергид дает разнообразные побочные эффекты (крампи, бессонница, тошнота, атаксия, головокружение, депрессия), что ограничивает его широкое использование в амбулаторной практике. Побочных реакций можно избежать, если лечение начать с дозы 1 мг и постепенно ее увеличивать в течение нескольких недель, а также постепенно отменять. При постоянном приеме метисергида в течение 4 месяцев и более возможно развитие субэндокардиального, перикардиального, плеврального и ретроперитонеального фиброза с последующей дисфункцией соответствующих органов, в частности, развитие обструкции мочеточников. В связи с этим необходимо через каждые 2 месяца прерывать лечение на месяц.

Всего рекомендуется 3 курса лечения, обязательно под контролем терапевта, проведением ЭКГ и пиелографии. В большинстве случаев фиброзная ткань рассасывается после отмены препарата.

Антисеротониновым препаратом с меньшими побочными эффектами является пизотифен (сандомигран). В случае непереносимости бета-адреноблокаторов, а также у пациентов с бронхиальной астмой, он может быть препаратом первой очереди выбора. Фармакологические и токсикологические исследования показали, что сандомигран обладает выраженным антисеротониновым и антигистаминным эффектом. Для успешной профилактики мигренозных приступов достаточным является прием препарата на ночь в дозе 1,5 мг. Пизотифен особенно эффективен в превентивном лечении классической мигрени. Продолжительность лечения составляет 4-6 месяцев.

Ципрогрептадин (периактин) имеет сходный с пизотифеном механизм действия. Назначается в дозе 4-16 мг/сут с постепенным нарастанием и постепенной отменой дозы. Благодаря хорошей переносимости и минимальным побочным эффектам имеет особое место в профилактике мигрени у детей. Длительность лечения 6-12 месяцев.

Диваскан — препарат, обладающий противосеротониновым, антигистаминным и противобрадикининовым действием. Рекомендуется для превентивной терапии мигрени в дозе 7,5 мг/сут в течение 4-6 месяцев. Побочные реакции подобны метисергиду, но менее выражены.

Препараты антисеротонинового действия являются препаратами выбора для лечения лиц молодого возраста без сопутствующей соматической патологии.

Препараты второй очереди

Препаратами второй очереди выбора являются антидепрессанты, антагонисты кальция, антиконвульсанты и нестероидные противовоспалительные средства.

Антидепрессанты

Амитриптилин (триптизол) — трициклический антидепрессант также оказывает влияние на метаболизм серотонина путем ингибирования захвата серотонина тромбоцитами и норадреналина нервными окончаниями. Профилактический эффект амитриптилина в отношении мигрени отмечается у 70 % больных. Лечение начинают с 25 мг препарата на ночь, постепенно (в течение недель) повышая его дозу до 75-100 мг на ночь. Терапевтическое действие начинается, как правило, через 2-3 недели. Побочные реакции (сонливость, вялость, сухость во рту), связанные с антихолинергическим действием, обычно возникают рано и исчезают в процессе лечения. Продолжительность лечения 6-12 месяцев. Так как этот препарат обладает седативным действием, он особенно показан пациентам при бессоннице или состоянии тревоги, а также при сочетании мигрени с головной болью напряжения.

Для профилактики частых и тяжелых мигренозных приступов целесообразно назначение комбинации пропранолола и амитриптилина.

Блокаторы кальциевых каналов

В последнее время блокаторы кальциевых каналов прочно утвердились в качестве средств для профилактики мигрени, особенно при сочетании ее с кластерной цефалгией. Данные препараты препятствуют проникновению ионов кальция через мембраны мышечных клеток сосудов, изменяя, тем самым, мышечное сокращение. Наиболее эффективными является нифедипин и флунаризин, которые оказывают действие преимущественно на сосуды мозга. Флунаризин используется в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 4-6 месяцев. Эффективность его близка к таковой пизотифена. Побочными явлениями может быть тошнота, запоры, гипотония, брадикардия. Оправдано назначение антагонистов кальция у больных с сопутствующей артериальной гипертензией и тахикардией.

Антидиуретический гормон

В профилактике мигренозных приступов, особенно при сочетании их с головной болью мышечного напряжения, рекомендуется использовать нейропептид 8-аргинин-вазопрессин. Он модулирует интегративные надсегментарные функции мозга, оптимизирует нейромедиаторный обмен, ускоряет адаптационные процессы, улучшает память и сон, оказывает релаксирующее действие и снижает тонус поперечнополосатой мускулатуры. Препарат вводится интраназально капельно в суточной дозе 60-100 мкг в 2 приема (в 9 и в 14 часов) по следующей схеме: 4 дня — прием препарата, 4 дня — перерыв, 4 дня — прием препарата. Затем на протяжении 1-2 лет назначаются поддерживающие курсы 8-аргинин-вазопрессина, что в 2-3 раза уменьшает частоту приступов мигрени с одновременным снижением их интенсивности и продолжительности .

Антиагреганты

Применение антиагрегантов оправдано при классической и катамениальной формах мигрени. Успешно применяются препар’аты: аспирин в дозе 0,3-0,6 г/ сут; дипиридамол — 100-400 мг/сут в течение 4-6 месяцев. Исследование по изучению эффективности данных препаратов в профилактике мигрени показывают, что они способствуют уменьшению интенсивности и частоты мигренозных приступов.

НПВС

При катамениальной мигрени рекомендуется назначение индометацина в дозе 50-75 мг/сут за неделю до начала менструаций.

Антиконвульсанты

При наличии у больных мигренью пароксизмальных изменений на ЭЭГ наиболее эффективными средствами профилактического лечения будут антиконвульсанты (финлепсин, вальпроат натрия 0,6 г 2 раза в сутки) в течение 6-12 месяцев.

Ингибиторы МАО

При неэффективности перечисленных групп препаратов для профилактики приступов мигрени иногда применяются ингибиторы моноаминоксидазы — ниаламид, фенелзина сульфат, изокарбоксид. Однако, вследствие выраженных побочных эффектов их применение весьма ограничено.

 Препараты, применяемые в превентив­ной терапии мигрени