Лечение мигрени в межприступном периоде
В превентивной терапии мигрени применяются следующие группы препаратов: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты, препараты антисеротонинового действия, ингибиторы МАО, антиконвульсанты.
Превентивное лечение мигрени должно базироваться на следующих принципах:
1) индивидуальность подбора препарата с учетом характера и течения мигрени, возраста и психологических особенностей больного, наличия сопутствующей патологии;
2) длительность лечения, прием препаратов с профилактической целью проводят в течение 4-6 месяцев (до года) при его эффективности. При рационально подобранной превентивной терапии исчезновение или уменьшение частоты и тяжести приступов головной боли наблюдается в течении 1-2 месяцев от начала.
При отсутствии какого-либо эффекта необходимо поменять препарат. Поиск индивидуально эффективного препарата является, как правило, длительным и требует настойчивости и врача, и больного.
Бета-адреноблокаторы против мигрени
Препаратами первой очереди выбора для превентивного лечения мигрени являются бета-адреноблокаторы. Среди них наиболее широкое применение получил пропранолол.
Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан). К его приемуществам относятся: высокая эффективность при простой и классической мигрени, хорошая переносимость, минимальные побочные реакции, возможность применения при ряде сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, стенокардия).
Антимигренозное действие его объясняется влиянием на пиальные сосуды, имеющие бета-адренорецепторы. Пропранолол препятствует спазму этих сосудов. Он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в мозговой ткани и, таким образом, может блокировать центральные 5-ГТ3-серотониновые рецепторы.
Препарат также обладает четким психотропным (анксиолитическим) действием, и используется для купирования соматических тревожных атак.
Он противопоказан при хроническом обструктивном бронхите, хронических неспецифических заболеваниях легких, бронхиальной астме, сердечной недостаточности, блокадах сердца, синусовой брадикардии.
Обычно лечение начинают с минимальной дозы 40 мг/сут в 2-4 приема с постепенным повышением ее до 160-240 мг в сутки.
Многие авторы считают, что пропранолол является относительно безопасным препаратом с минимальными побочными эффектами, из которых возможна брадикардия и ортостатическая гипотония. Пациент должен знать об отсутствии у него учащения сердечных сокращений во время физической активности и воздерживаться от тяжелых нагрузок.
Продолжительность профилактического лечения пропранололом составляет 6-14 месяцев. Отмену препарата следует производить постепенно.
Помимо пропранолола можно использовать пролонгированные бета-адреноблокаторы -атенолол в дозе 100 мг/сут, метопролол — 200 мг/сут.
Бета-адреноблокаторы особенно показаны для превентивного лечения больных мигренью с сопутствующей артериальной гипертензией, симпато-адреналовыми кризами, паническими атаками (вегетативной мигрени).
Антисеротониновые препараты
Учитывая, что серотонин играет важную роль в патогенезе мигрени, в 1959 году F.Secureti предложил в качестве профилактического средства антисеротониновый препарат — метисергид, являющийся структурным аналогом алкалоидов спорыньи и конкурентным ингибитором серотониновых рецепторов гладких мышц.
В последующие десятилетия была доказана высокая (68-90 %) эффективность метисергида в превентивной терапии мигрени.
Препарат назначается перорально в дозе 4-6 мг/сут.
Противопоказаниями к его применению являются беременность, артериальная гипертензия, стенокардия, выраженный атеросклероз сосудов. Следует сказать, что метисергид дает разнообразные побочные эффекты (крампи, бессонница, тошнота, атаксия, головокружение, депрессия), что ограничивает его широкое использование в амбулаторной практике. Побочных реакций можно избежать, если лечение начать с дозы 1 мг и постепенно ее увеличивать в течение нескольких недель, а также постепенно отменять. При постоянном приеме метисергида в течение 4 месяцев и более возможно развитие субэндокардиального, перикардиального, плеврального и ретроперитонеального фиброза с последующей дисфункцией соответствующих органов, в частности, развитие обструкции мочеточников. В связи с этим необходимо через каждые 2 месяца прерывать лечение на месяц.
Всего рекомендуется 3 курса лечения, обязательно под контролем терапевта, проведением ЭКГ и пиелографии. В большинстве случаев фиброзная ткань рассасывается после отмены препарата.
Антисеротониновым препаратом с меньшими побочными эффектами является пизотифен (сандомигран). В случае непереносимости бета-адреноблокаторов, а также у пациентов с бронхиальной астмой, он может быть препаратом первой очереди выбора. Фармакологические и токсикологические исследования показали, что сандомигран обладает выраженным антисеротониновым и антигистаминным эффектом. Для успешной профилактики мигренозных приступов достаточным является прием препарата на ночь в дозе 1,5 мг. Пизотифен особенно эффективен в превентивном лечении классической мигрени. Продолжительность лечения составляет 4-6 месяцев.
Ципрогрептадин (периактин) имеет сходный с пизотифеном механизм действия. Назначается в дозе 4-16 мг/сут с постепенным нарастанием и постепенной отменой дозы. Благодаря хорошей переносимости и минимальным побочным эффектам имеет особое место в профилактике мигрени у детей. Длительность лечения 6-12 месяцев.
Диваскан — препарат, обладающий противосеротониновым, антигистаминным и противобрадикининовым действием. Рекомендуется для превентивной терапии мигрени в дозе 7,5 мг/сут в течение 4-6 месяцев. Побочные реакции подобны метисергиду, но менее выражены.
Препараты антисеротонинового действия являются препаратами выбора для лечения лиц молодого возраста без сопутствующей соматической патологии.
Препараты второй очереди
Препаратами второй очереди выбора являются антидепрессанты, антагонисты кальция, антиконвульсанты и нестероидные противовоспалительные средства.
Антидепрессанты
Амитриптилин (триптизол) — трициклический антидепрессант также оказывает влияние на метаболизм серотонина путем ингибирования захвата серотонина тромбоцитами и норадреналина нервными окончаниями. Профилактический эффект амитриптилина в отношении мигрени отмечается у 70 % больных. Лечение начинают с 25 мг препарата на ночь, постепенно (в течение недель) повышая его дозу до 75-100 мг на ночь. Терапевтическое действие начинается, как правило, через 2-3 недели. Побочные реакции (сонливость, вялость, сухость во рту), связанные с антихолинергическим действием, обычно возникают рано и исчезают в процессе лечения. Продолжительность лечения 6-12 месяцев. Так как этот препарат обладает седативным действием, он особенно показан пациентам при бессоннице или состоянии тревоги, а также при сочетании мигрени с головной болью напряжения.
Для профилактики частых и тяжелых мигренозных приступов целесообразно назначение комбинации пропранолола и амитриптилина.
Блокаторы кальциевых каналов
В последнее время блокаторы кальциевых каналов прочно утвердились в качестве средств для профилактики мигрени, особенно при сочетании ее с кластерной цефалгией. Данные препараты препятствуют проникновению ионов кальция через мембраны мышечных клеток сосудов, изменяя, тем самым, мышечное сокращение. Наиболее эффективными является нифедипин и флунаризин, которые оказывают действие преимущественно на сосуды мозга. Флунаризин используется в дозе 5 мг 2 раза в сутки в течение 4-6 месяцев. Эффективность его близка к таковой пизотифена. Побочными явлениями может быть тошнота, запоры, гипотония, брадикардия. Оправдано назначение антагонистов кальция у больных с сопутствующей артериальной гипертензией и тахикардией.
Антидиуретический гормон
В профилактике мигренозных приступов, особенно при сочетании их с головной болью мышечного напряжения, рекомендуется использовать нейропептид 8-аргинин-вазопрессин. Он модулирует интегративные надсегментарные функции мозга, оптимизирует нейромедиаторный обмен, ускоряет адаптационные процессы, улучшает память и сон, оказывает релаксирующее действие и снижает тонус поперечнополосатой мускулатуры. Препарат вводится интраназально капельно в суточной дозе 60-100 мкг в 2 приема (в 9 и в 14 часов) по следующей схеме: 4 дня — прием препарата, 4 дня — перерыв, 4 дня — прием препарата. Затем на протяжении 1-2 лет назначаются поддерживающие курсы 8-аргинин-вазопрессина, что в 2-3 раза уменьшает частоту приступов мигрени с одновременным снижением их интенсивности и продолжительности .
Антиагреганты
Применение антиагрегантов оправдано при классической и катамениальной формах мигрени. Успешно применяются препар’аты: аспирин в дозе 0,3-0,6 г/ сут; дипиридамол — 100-400 мг/сут в течение 4-6 месяцев. Исследование по изучению эффективности данных препаратов в профилактике мигрени показывают, что они способствуют уменьшению интенсивности и частоты мигренозных приступов.
НПВС
При катамениальной мигрени рекомендуется назначение индометацина в дозе 50-75 мг/сут за неделю до начала менструаций.
Антиконвульсанты
При наличии у больных мигренью пароксизмальных изменений на ЭЭГ наиболее эффективными средствами профилактического лечения будут антиконвульсанты (финлепсин, вальпроат натрия 0,6 г 2 раза в сутки) в течение 6-12 месяцев.
Ингибиторы МАО
При неэффективности перечисленных групп препаратов для профилактики приступов мигрени иногда применяются ингибиторы моноаминоксидазы — ниаламид, фенелзина сульфат, изокарбоксид. Однако, вследствие выраженных побочных эффектов их применение весьма ограничено.
Препараты, применяемые в превентивной терапии мигрени
| Препараты | Доза | Продолжительность применения |
| Бета-адреноблокаторы: | 6 — 12 | |
| месанаприллин | Постепенно увеличивают дозу до 160-240 мг/сутк | |
| иатенолол | 100 мг/сут | |
| Антисеротониновые препараты: | Три курса по 2 месяца, перерыв между курсами в 1 месяц | |
| метиссргид | Постепенно увеличивают дозу до 4 — 6 мг/сут | |
| пизотифен | 1,5 мг на ночь | |
| диваскан | 5 -7,5 мг/сут | |
| периактин | 4 — 16 мг/сут | |
| Антидепрессанты: | ||
| амитриптилин | Постепенно увеличиваютс 25 мг до 75-100 мг/суч | 6-12 мес |
| Блокаторы кальциевых каналов: | 4 — 6 | |
| месверапамил | Постепенно увеличивают дозу до 320 мг/сут | |
| флунаризин | 5-10 мг/сут | |
| Антиагреганты: | ||
| аспирин | 0,3-0,6 г/сут | 4 — 6 |
| месдипиридамол | 100-400 мг/сут | 4 — 6 |
| месиндометацин | 50-75 мг/сут | За неделю до менструаций |
| Ингибиторы МАО: | ||
| фенелзина сульф. | 15 мг по 3 р/с | 6 |
| месизокарбоксид | 10 мг по 3 р/с | 6 мес |
| Препараты различных групп: | ||
| вальпроат натрия | 600 мг 2 р/сут | 6 — 12 мес |
Источник
Межприступное лечение
Межприступное лечение применяют при частых (не реже одного в неделю) и тяжелых приступах, приводящих к временной нетрудоспособности.
Наибольшее признание получили так называемые антисеротониновые средства, фармакотерапевтический эффект которых обусловлен их свойством частичных агонистов серотонина, кроме того, они оказывают и антигистаминное и антикининовое действие [CarrolJ.D., Hilton B.R, 1973; Bartolini A. et al., 1982].
Кроме антагонистов серотонина для курсов профилактического межприступного лечения мигрени применяют антидепрессанты разных групп, в том числе и ингибиторы обратного захвата серотонина, в-блокаторы, агонисты оА-пресинаптических рецепторов, ос-адренергические стимуляторы, антагонисты кальция.
Курсовое лечение антагонистами серотонина целесообразно начинать в межприступные дни, так как у некоторых больных начало лечения в день приступа значительно увеличивает его тяжесть и продолжительность. Длительность курсового лечения 3—6 мес. в зависимости от эффективности, отсутствия побочного действия (табл. 5.2).
Таблица 5.2. Препараты, действующие на серотонинергические системы, для курсового межприступного лечения
Фармакологическое название | Коммерческое название | Доза препарата в одной таблетке или драже, мг | Средняя доза, мг/сут |
Ципрогептадин | Периактин | 4 | 12 |
Перитол | 4 | 12 | |
Белиндокс | 4 | 12 | |
Нуран | 4 | 12 | |
Метисергид | Дезерил | 1 | 3 |
Дезерил-ретард | 3 | 3-6 | |
Дезернил | 2,2 | 3-6 | |
Сансерт | 2 | 6 | |
Пизотифен | Сандомигран | 0,5 | 1,5 |
Ипразохром | Диваскан | 2,5 | 7,5 |
Оксеторона фу-марат | Ноцертон | 60 | 90-180 |
Положительный эффект — исчезновение приступов или резкое уменьшение их частоты и тяжести — наблюдается у 50-70% больных [Прусински А., 1979]. B.F. Rosano с соавт. (1984) отмечают, что в первый месяц лечения приступы прекращаются у 20% больных, на третий месяц — у 64%. Мы получили аналогичные результаты. Эффективность сандомиграна и диваскана оказалась одинаковой.
В начале лечения сандомиграном у 15% больных наблюдали преходящую вялость и сонливость, а в течение курса — повышение аппетита. Ноцертон в дозе 180 мг/сут вызывал сильную вялость, сонливость, мышечную расслабленность, больные не могли выполнять даже обычную работу. При снижении дозы до 90 мг/сут выраженность побочных явлений уменьшалась, а фармакотерапевтический эффект не уступал сандомиграну и диваскану.
RO. Osterman (1977) применял пизотифен и диваскан в больших дозах [соответственно 3 и 15 мг/сут] в течение 24 нед. При приеме пизотифена приступы прекратились у 70% больных, диваскана — у 39%, а при использовании плацебо — у 11% больных. Значительных различий при назначении пизотифена по 0,5 мг 3 раза вдень или 1,5 мг 1 раз вечером не отмечено [Capildeo R., Rose ЕС , 1982].
Следует отметить, что при длительном применении метисергида описывают редкое, но тяжелое осложнение — ретроперитонеальный фиброз с нарушением проходимости мочеточников и уремией [Ekbom К., 1970].
Серотонинергическим свойством обладают антидепрессанты. Дозы амитриптилина, рекомендуемые разными авторами при курсовом лечении, колеблются от 10 до 175 мг/сут, что, по-видимому, и обусловливает разные результаты [Raskin N.H., Арpenzeller О., 1980].
Ингибиторы МАО не менее эффективны, чем трициклические антидепрессанты, но не подходят для пролонгированных курсов из-за токсичности и побочного действия [Anthony М., Lance J.W., 1972].
Серотонинергическое свойство оказывает предшественник серотонина — 5-гидрокситриптофан, который хорошо проходит ГЭБ и увеличивает синтез серотонина; при приеме этого препарата в дозе 1,5 г/сут у 20% больных приступы проходят полностью и у 45% их частота уменьшается в 2 раза [Boiardi А. et al., 1981].
К числу серотонинергических средств относится ингибитор обратного захвата серотонина производное фенилпиперидина — фемокситин. Препарат назначают для курсового лечения по 300—400 мг/сут [в 2—3 приема], существенное улучшение при 2—3-месячных циклах лечения наступает у 60% больных [Zeeberg J. et al., 1981; Dalsgaard-Nielsen J. et al., 1982].
Однако фемокситин уступает в эффективности пропранололу, который назначают в дозе 80-160 мг/сут [Anderson P.G., Petersen E.N., 1981; Kangasmiemi P.J. et al., 1983].
Эффективность в-блокаторов в предупреждении приступов мигрени была обнаружена случайно при лечении этими препаратами больных стенокардией; р-блокаторы уменьшают центральную симпатическую активность и снижают системное АД, тормозят захват серотонина тромбоцитами [Anthony М., 1978], а их действие на периферические артерии заключается в предупреждении вазодилатации, а иногда и вазоконстрикции.
Лечение пропранололом в дозе 120—240 мг/сут уменьшает частоту и тяжесть приступов у 80% больных [Nachon R. et al., 1975; Binrgesen В.Е., 1976], а в дозе 80-160 мг/сут — лишь у 46% больных, в то время как в контрольной группе, принимавшей плацебо, эффект наступил только у 12% больных [Diamond S. et al., 1982]. R. Peatfield [1983] считает, что не следует отказываться от межприступного лечения пропранололом (обзидан, анаприлин), прежде чем средняя доза будет доведена до 320 мг/сут.
Эффективность межприступного лечения такими в-блокаторами, как окспренолол (тразикор) и пиндолол (вискен), значительно уступает эффективности пропранолола [Sjaastad О. et al., 1980; Peatfield R., 1983]. Селективные в-блокаторы, как правило, неэффективны. Эффективность межприступного лечения пропранололом повышается в комбинации с пизотифеном, причем доза каждого лекарства может быть уменьшена вдвое [Poerwadi Т. et al., 1981].
Поскольку в-блокаторы и эрготамин вызывают периферическую вазоконстрикцию, их не следует назначать одновременно. A. Szczudlik [1984] полагает, что эффективность в-блокаторов при мигрени обусловлена не вазомоторным действием, а центральным анксиолитическим эффектом, и рекомендует назначать их больным с тревожным состоянием, в то время как при депрессивном фоне целесообразнее применять антидепрессанты.
У больных мигренью во время приступа повышается концентрация в-тромбоглобулина и фактора 4 тромбоцитов. В этой связи прием 50 мг/сут ацетилсалициловой кислоты нормализует уровень тромбоцитарных факторов, уменьшает агрегацию тромбоцитов, уменьшает частоту приступов [D’Andrea G. et al., 1984].
При сопоставлении двойным слепым методом эффективности пропранолола в дозе 2 мг/сут и ацетилсалициловой кислоты в дозе 15 мг/(кг/сут) обнаружены одинаковые результаты профилактического лечения мигрени. В связи с этим, если у больного нет язвенного процесса в желудочно-кишечном тракте, курсовое лечение можно проводить ацетилсалициловой кислотой [Baldrati A. et al., 1983; Moeller Н.-С, 1983].
При лечении производными флуфенамовой кислоты (мефенамовая кислота по 250—500 мг/сут, флуфенамовая кислота по 400 мг/сут, толфенамовая кислота по 300 мг/сут) улучшение после 2— 3-месячного курса наступает у 50% больных, у 20% больных бывают побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, диарея, запор) [Williams N. Е., 1977; Steardo L. et al., 1979; Mikkelsen B.M., Falk J.V., 1982].
Действие агониста а2-рецепторов клонидина (гемитон, катапрессан) имеет много общего с действием в-блокаторов. При курсовом лечении клонидин в дозе 150—235 мг/сут уменьшал частоту и тяжесть приступов у 52—61 % больных [Anthony М., Lance J.W., 1972].
Межприступное лечение мигрени в-блокаторами и клонидином целесообразно применять у больных гипертонической болезнью. При внезапном прекращении приема пропранолола и клонидина возникает синдром отмены: возобновляются приступы, повышается центральная симпатическая активация, возможен гипертонический криз.
Для межприступного лечения применяют и дигидрированные производные спорыньи. Их эффект обусловлен адреномиметическими свойствами, серотонинергическим и антиагрегационным действием. При 3-месячном лечении дигидроэрготамином [ 1 мг/сут] 300 больных мигренью уменьшение частоты и тяжести приступов более чем на 70% отмечено у 33% больных, на 50—70% — у 40%, у 27% больных эффекта не было.
Наиболее эффективным было лечение у больных молодого возраста с выраженными признаками вегетососудистой дистонии, артериальной гипотензией и нарушением ортостатической регуляции [Heyck Н., 1971]. Очевидно, дигидроэрготамин целесообразно применять при сочетании мигрени с обмороками и другими признаками ортостатической недостаточности.
Дигидроэрготоксин (гидергин, редергин) сочетает в себе свойства а-агониста и а-блокатора. В случае вазодилатации преимущественно проявляются агонистические, а при гипертензии и ангиоспазме — ос-блокирующие свойства. Если при курсовом лечении дигидроэрготамином значительное улучшение наступает у 33% больных, то при лечении дигидроэрготоксином — у 37% больных [Heyck Н., 1971].
Шток В.Н.
Опубликовал Константин Моканов
Источник