Менструальная мигрень и эстроген

Все считают, что при мигрени нельзя есть сыр, орехи, цитрусовые, пить кофе и много всего еще, но нет. Самым мощным провокатором приступов мигрени является менструация! (И, отвечая сразу на ваш вопрос, все вышеперечисленное при мигрени есть и пить можно ???? ).  70% женщин всегда испытывают приступ перед началом или во время менструации. И виновата даже не сама менструация. Причиной приступа становится нормальное снижение уровня эстрогенов во второй половине цикла. И именно поэтому у большинства женщин (как раз примерно у 70%) во второй половине беременности течение мигрени значительно улучшается, а приступы даже могут на время полностью прекратиться. Ведь во время беременности уровень эстрогенов постепенно нарастает и может в 15 раз превышать его уровень перед менструацией. Кстати, по этой же причине у многих пациенток мигрень возвращается через 1-3 дня после родов, так как в этот период уровень эстрогенов очень резко падает. А потом, конечно, мигрень может вновь сделать перерыв на время грудного вскармливания — но не на весь период, а до момента возвращения менструации, когда ежемесячные колебания уровня гормонов возобновятся.

Но давайте вернемся к менструальной мигрени. Приступ не только происходит в период от 2-3 дней до и до первого дня менструации, но он обычно и течет более тяжело. Такие приступы чаще сопровождаются сильной болью, рвотой и могут длиться до пяти дней! Более того, такие приступы могут хуже отвечать на обезболивающие и даже триптаны. Обычно связь мигрени с менструальным циклом устанавливается примерно к 35 годам.

Помимо менструального приступа, который происходит у огромного числа наших пациенток, многие женщины отмечают также повышение вероятности приступа мигрени сразу после овуляции.

Если вы принимаете комбинированные контрацептивы с содержанием эстрогенов, ваш менструальный приступ мигрени смещается на время перерыва в таблетках или на время приема пустышек (если они есть в пачке вашего препарата). Это связано с тем, что в эти дни также происходит резкое падение уровня эстрогенов, почему и происходит кровотечение. Приступ мигрени обычно происходит на первый- третий день перерыва в приеме препарата.

Посмотрите на картинку слева. Вы видите, что пик вероятности приступов мигрени приходится на дни перед менструацией? А еще есть небольшое повышение риска головной боли после овуляции. Это связано со снижением уровня эстрогенов.

А почему же это падение уровня эстрогенов имеет такое важное значение для мигрени? Надо сразу сказать, что это не какое-то патологическое снижение. У пациенток с мигренью отмечается повышенная чувствительность к НОРМАЛЬНЫМ колебаниям гормонов во время менструального цикла. Вообще, при снижении уровня эстрогена снижается выработка серотонина и активность собственных эндорфинов — веществ, обладающих противоболевым действием. А раз у вас есть гены мигрени, то такое снижение противоболевой защиты выльется не в какую-то другую головную боль, а именно в приступ мигрени.

Но хорошая новость в том, что те, кто всю жизнь испытывает менструальные приступы мигрени, имеют самые высокие шансы того, что после наступления менопаузы мигрень действительно станет реже и легче. А ведь это, в противовес общепринятому мнению, происходит далеко не у всех. Но, конечно, облегчения мигрени стоит ждать только тем, у кого приступы редкие и мигрень не носит хронический характер. Хроническая мигрень не облегчается после наступления менопаузы.

Так что же делать, если вы каждый или почти каждый месяц испытываете тяжелые менструальные приступы мигрени? Здесь есть множество вариантов.

Обезболивание

Подход к обезболиванию может быть таким же, как при других приступах. Об этом подробно читайте здесь и здесь. Но если ваш менструальный приступ действительно обычно более тяжелый, то и обезболиваниие должно быть усилено.

Если обычно вы начинаете с аспирина или нурофена, здесь может быть разумно сразу принимать триптан. И, конечно, главное делать это очень быстро, как можно раньше после начала головной боли.

Вы также можете сразу принимать триптан и 1 таблетку ибупрофена/напроксена вместе друг с другом. Это не только повышает их эффективность, но и позволит улучшить ваше общее самочувствие, ведь боль и дискомфорт в животе — частые спутники менструации и менструальной мигрени.

Также не забывайте о том, что обезболивающие в свечах, например, диклофенак, начинают действовать быстро и позволят лекарству сработать даже, если началась тошнота.

В крайнем случае, если вам совсем плохо, появилась тошнота, и боль совсем не проходит, можно перейти на внутримышечные уколы. Чаще всего для этого используют баралгин (там большая доза в ампуле) вместе с церукалом. Мы не рекомендуем принимать никакие лекарства, содержащие анальгин (метамизол натрия) в обычные дни (об этом здесь), но те редкие случаи, когда все пошло не так, и приступ никак не прекращается, можно сделать исключение.

Если вы читаете зарубежные источники, то увидите много информации о «длинных» триптанах,  например, фроватриптане и наратриптане. Они предпочтительны при менструальной мигрени, особенно если приступы длительные. И, наоборот, высокой быстротой действия обладают триптаны в виде спреев и суматриптан в виде инъекции. Но все это, к сожалению, в России не зарегистрировано и в продаже отсутствует.

Профилактика

Если приступ длительный или тяжелый, а адекватное обезболивание подобрать не получается, нужно рассмотреть возможность профилактики. При менструальной мигрени она бывает короткая (направленная на предупреждение конкретного менструального приступа) и длинная (то есть обычное лечение, которое мы назначаем на длительный срок для урежения и облегчения мигрени).

Итак, короткая или, как ее обычно называют, мини-профилактика.

Она имеет смысл, если у вас всего один приступ мигрени в месяц, и он менструальный. Смысл заключается в том, что раз вы знаете, когда начнется ваш приступ мигрени, то можно заранее начать принимать обезболивающие. Вы можете принимать ибупрофен или напроксен 2 раза в день, начиная за три-четыре дня до планируемого приступа. Так же можно принимать и триптаны. В итоге получается, что вы принимаете очень много обезболивающих, что особенно плохо, если у вас есть приступы мигрени и в другие дни цикла. Как вы помните, обезболивающие можно принимать не чаще 9-10 дней в месяц. При этом эффективность такой мини-профилактики крайне скромна. Приступ может стать немного мягче, но обычно происходит все равно. То же самое касается и магния — описана возможность приема, начиная с 15-ого дня цикла, но эффективность этого метода сомнительна.

Поскольку приступ мигрени возникает в ответ на снижение эстрогенов в крови, делались многочисленные попытки каким-то образом смягчить эти колебания при помощи препаратов, содержащих эстроген. Например, можно использовать гель с эстрогеном в дозе 1,5 мг или пластырь с дозой 0,1 мг на протяжении 1 недели, начиная примерно за 5 дней до менструации. Понятно, что это можно сделать только при четком и предсказуемом менструальном цикле. И помните о рисках — эстрогены повышают свертываемость крови, а, значит и риск инсульта.

Если вы уже принимаете комбинированные оральные контрацептивы, в течение недели без таблеток или приема «пустышек» (21-28 день) можно также использовать препараты эстрогена. В случае использования кольца Новаринг это делают в течение 7 дней между окончанием использования предыдущего и началом следующего кольца. Попробовать можно, но эффективность очень средняя, а риск все-таки существенный.

Чаще всего при менструальной мигрени мы предлагаем обычную длительную профилактику. Это особеннно актуально, если у вас есть головная боль и в другие дни месяца. Здесь придется принимать лекарства каждый день на протяжении нескольких месяцев. На таком лечении обычно мигрень значительно урежается, но менструальный приступ, как вы уже, наверно, поняли ???? останется, но может стать более слабым и легко управляемым.

Если ваш менструальный приступ самый тяжелый и мешает вам больше всего, а других приступов мало или нет совсем, можно попробовать гормональный подход. Для того, чтобы падение уровня эстрогенов не происходило каждый месяц, возможно принимать комбинированные контрацептивы в другом режиме. Обычно вы принимаете таблетки 21 день, затем 7 дней перерыв или «пустышки». При менструальной мигрени можно принимать активные таблетки без пропусков и «пустышек» на протяжении 84 дней (то есть 4 коробки подряд), а затем сделать перерыв на 7 дней. Таким образом, у вас будет менструация каждые 3 месяца, а, значит, и менструальные приступы будут происходить гораздо реже.

С этой целью подходят только контрацептивы, содержащие 20 мкг эстрогенового компонента (микродозированные). Если вы используете кольцо, то перерыв можно сделать после четвертого кольца — через 84 дня. В этом случае вы сможете сократить число тяжелых менструальных приступов. Но, конечно же, поскольку менструация — самый сильный провокатор мигрени, она «смывает» действие других провокаторов, которые постепенно накапливаются в течение месяца (голод, недосып, стресс и волнение). Поэтому при использовании гормонов в таком длинном режиме менструальные приступы, конечно, станут реже, но могут добавиться обычные, менее тяжелые приступы мигрени.

Как вы видите, сейчас нет идеального способа избавления от менструальной мигрени. Если этот приступ доминирует — он единственный или очень длинный и тяжелый, а других приступов у вас очень мало — гормональные манипуляции могут оказать вам большую услугу. Если у вас вообще очень много мигрени, и голова болит каждый или почти каждый день — а это называется хроническая мигрень — то вам необходимо длительное профилактическое — и совсем не гормональное — лечение.

И, как всегда, присылайте вопросы!

Давайте бороться с мигренью вместе!

    Существует очевидная взаимосвязь между менструальным циклом и мигренью. Если до пубертата распространенность мигрени среди мальчиков и девочек одинакова, то после пубертата она выше среди девушек по сравнению с юношами. По данным эпидемиологических исследований, 50–70% женщин отмечают возникновение мигрени в определенные фазы менструального цикла [1–6]. У 14% женщин мигрень развивается исключительно во время менструаций [6, 7]. Связь эта настолько важна, что в Международной классификации головной боли III (2013 г.) были выделены рабочие критерии менструальной мигрени (табл. 1) [8]. Согласно критериям, менструацией считается эндометриальное кровотечение, возникающее в результате нормального менструального цикла или отмены экзогенных прогестагенов, использующихся с целью контрацепции или гормональной заместительной терапии. Первый день менструации – день 1, предшествующий – день -1, последующий – день 2 (дня 0 не предусмотрено). Согласно классификации, менструальная мигрень делится на «чистую» менструальную мигрень, при которой приступы возникают исключительно в перименструальный период, и менструально-ассоциированную мигрень, при которой приступы возникают в перименструальный период, но могут развиваться и в другую фазу цикла.

    Патофизиология менструальной мигрени

    Данные фундаментальных исследований, проведенных в последние годы, позволили во многом понять патофизиологию менструальной мигрени. Половые гормоны (эстроген, прогестерон, тестостерон) в значительной степени влияют на функцию мозга. Эстрогены могут модулировать нейрональную активность через эстрогенные рецепторы, широко представленные в центральной нервной системе (ЦНС), особенно в гипоталамусе [9]. 
    Эстрадиол синтезируется в нейронах различных областей головного мозга, которые участвуют в патогенезе мигрени. Так, уровень эстрогенов повышен в области таламуса, имеющей повышенную чувствительность к проведению болевых стимулов при мигрени, прилежащем ядре, регулирующем обеспечение механизма эмоционального подкрепления, миндалине, участвующей в развитии тревоги и страха [10–13]. Модулируя активность этих областей, эстрогены могут вызывать такие симптомы мигрени, как аллодиния, изменения настроения, нарушения пищевого поведения. Кроме этого, серотониновые нейроны среднего мозга, имеющие проекции в лобные доли, лимбическую, диэнцефальную области, спинной мозг и регулирующие как настроение, так и проведение боли, содержат рецепторы и к эстрогену и к прогестерону [14]. Полиморфизмы гена эстрогена ESR-1 594G>A и 325C> G увеличивают риск мигрени на 40–60% [15], а полиморфизмы CYP19A1 rs10046 и CYP19A1 rs4646 ароматазы, катализирующей синтез эстрогенов, увеличивают и уменьшают риск мигрени соответственно [16]. 
    Прогестерон также широко представлен в ЦНС и, по-видимому, имеет противоположные эстрогену эффекты. Так, прогестерон обладает противосудорожным эффектом [17]. 
    Предполагается, что тестостерон обладает противомигренозной активностью. Так, синтетические дериваты тестостерона улучшают течение мигрени как у мужчин, так и у женщин [18], видимо, через подавление распространяющейся корковой депрессии [19]. Кроме этого, распространенность мигрени выше среди гомосексуальных мужчин, у которых снижен уровень тестостерона, по сравнению с гетеросексуальными мужчинами (15,5% и 7,2% соответственно) [20]. 
    Исследования половых гормонов при мигрени вызывают несомненный интерес. Так, у пациенток с «чистой» менструальной мигренью по сравнению со здоровыми лицами отмечается повышение уровня эстрогена и прогестерона во все фазы менструального цикла, особенно в лютеиновую фазу [21]. Исходя из этих данных, можно предположить, что при мигрени имеет место дисфункция гипоталамуса, не только продуцирующего половые гормоны и кортизол, но и регулирующего циркадные ритмы. Это подтверждает недавно проведенное нейровизуализирующее исследование А. May, которое показало, что «генератором» приступа мигрени является дисфункция гипоталамуса и его связей с субкортикальными и стволовыми структурами [22]. Каким образом половые гормоны могут быть связаны с приступом мигрени?
    Гипоталамус продуцирует гонадотропный рилизинг-гормон, который выделяется с определенной периодичностью (рис. 1). Частота выделения гонадотропного рилизинг-гормона выше в фолликулярную фазу и период овуляции, тогда как в лютеиновую фазу отмечаются наибольшие колебания уровня этого гормона [23]. Эстроген регулирует выделение гонадотропного рилизинг-гормона по принципу отрицательной обратной связи. Гонадотропный рилизинг-гормон регулирует гормональные колебания во время цикла – пик эстрогена в позднюю фолликулярную фазу и пик прогестерона в середине лютеиновой фазы через повышение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в середине цикла (день 14). Уровни половых гормонов (эстроген и прогестерон), а также их рилизинг-факторов – лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов падают к 28-му дню цикла (перед началом менструации) (см. рис. 1). Далее, в последующие 7 дней, эстроген и прогестерон находятся на стабильном низком уровне, тогда как с 14-го по 28-й день цикла уровни гормонов изменяются волнообразно. Эти волнообразные колебания половых гормонов в середине лютеиновой фазы приводят к повышению нейрональной возбудимости. Нейрональная возбудимость возрастает во время пиков эстрогенов – овуляторного и в середине лютеиновой фазы [24].

    Эстрогены способны влиять на проведение боли на всех уровнях: на уровне твердой мозговой оболочки [25], тройничного нерва [26], тригеминального ганглия [27], тригеминального ядра [28], таламуса [29], корковых систем [30], а также нисходящих модулирующих систем [31]. Данные преклинических исследований показывают, что эстрогены играют важную роль в регуляции сенситизации тригеминальных нейронов через непосредственную активацию кальцитонин ген-родственного пептида [25]. В исследовании В. Barbosa Mde et al. были исследованы пороги болевой чувствительности у женщин в различные фазы менструального цикла (менструальную, фолликулярную, овуляторную, лютеиновую, предменструальную) [32]. Самые низкие пороги боли отмечались в предменструальную фазу. Еще одним фактором, обусловливающим развитие и клинические особенности менструальной мигрени, является дисфункция высших центров восприятия боли. N. Maleki et al. при помощи функциональной нейровизуализации было показано, что у женщин, страдающих мигренью, имеется повреждение париетальной коры (precuneus) и островка, по сравнению с мужчинами с такой же клинической картиной мигрени [33]. С учетом того, что половые гормоны могут повреждать нейрональные круги, регулирующие эмоции [34], можно предположить, что различные ответы на болевые стимулы у мужчин и женщин связаны именно с повреждением этих нейрональных кругов [35].

    Клиническая картина менструальной мигрени

    Менструальная мигрень имеет клинические особенности. Согласно анализу дневников, наиболее часто у большинства пациенток приступ мигрени возникает во 2–3-й дни менструации [36]. Как популяционные, так и клинические исследования показывают, что приступы менструальной и менструально-ассоциированной мигрени более интенсивные, более продолжительные, чаще сопровождаются тошнотой и рвотой, в большей степени дезадаптируют пациенток и хуже откликаются на лечение [5, 37–39]. Приступы, которые возникают за 2 дня до начала менструаций, – с самым высоким уровнем интенсивности. Вероятность их более высокой интенсивности в 2,1 раза выше, чем у приступов, развивающихся в первые 3 дня менструации, и в 3,4 раза выше, чем у мигренозных атак, отмечающихся в другие фазы цикла [40]. 

    Лечение менструальной мигрени

    Лечение менструальной мигрени складывается из купирования приступов и профилактики. Для купирования менструальной мигрени могут использоваться те же препараты, что и для неменструальной мигрени, однако имеются определенные особенности. Поскольку приступы протекают гораздо тяжелее и хуже откликаются на терапию, то рекомендовано начинать терапию сразу с триптанов. Доказанным эффектом для снятия приступа менструальной мигрени обладают суматриптан [38], золмитриптан [41], олмотриптан [42], ризатриптан [36], наратриптан [36]. Наиболее изучены эффекты золмитриптана. Так, в рандомизированное проспективное параллельное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование вошли 579 пациенток. Купирование или значительный регресс головной боли через 2 ч после приема отмечался у 48% пациенток, принимавших золмитриптан, и 27% пациенток, принимавших плацебо (р<0,0001) [41]. В данном исследовании золмитриптан превосходил плацебо уже через 30 мин после приема препарата. 
    Профилактическая терапия менструальной мигрени может проводиться по тем же правилам, что и при неменструальной мигрени, а может быть краткосрочной, т. е. назначаться только в перименструальный период. Краткосрочная профилактика в большей степени подходит для истинной менструальной мигрени и рассматривается в случаях, когда триптаны неэффективны для купирования атак. Препарат для краткосрочной профилактики назначается за 2–3 дня до планируемого наступления менструации на 5–6 дней. Напроксен показал эффективность в небольшом открытом исследовании [43], однако в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании преимуществ по сравнению с плацебо получено не было [44]. Был показан эффект некоторых триптанов: суматриптана, золмитриптана, наратриптана и фроватриптана. Наиболее доказательным было исследование с золмитриптаном (рис. 2). Так, при приеме 2,5 мг золмитриптана 3 раза в день редукция приступов менструальной мигрени наполовину и более происходила у 58,6% пациенток, а при приеме 2,5 мг золмитриптана 2 раза в день – у 54,7%. Также при приеме золмитриптана происходило снижение количества приступов менструальной мигрени в трех последовательных менструальных циклах (рис. 3) [45]. В настоящее время пациенткам с менструальной мигренью может быть рекомендован доступный российский препарат Мигрепам.


    Для краткосрочной профилактики также может быть использован эстрадиол (трансдермальный гель) в дозе 1,5 мг, назначаемый за 2 дня до начала планируемой менструации на 7 дней [46]. Существуют данные об эффективности приема пероральных препаратов магния, начиная с 15-го дня и до окончания менструации [28].
    Если у пациенток менструально-ассоциированная мигрень или нерегулярный цикл, то лучше использовать постоянную профилактическую терапию бета-блокаторами, антиконвульсантами, антидепрессантами. При менструальной мигрени возможна также постоянная профилактика гормональными препаратами. Так, использование трансдермальных контрацептивов на протяжении 84 дней позволяло снизить количество дней с менструальной мигренью [46].

    Проблема организации помощи  пациенткам с менструальной мигренью

    Пациентки с менструальной мигренью сталкиваются с недостаточной компетенцией гинекологов относительно мигрени и недостаточной компетенцией неврологов относительно гормональной терапии. Подбор гормональной терапии должен осуществляться гинекологом с учетом всех особенностей пациентки, а терапию мигрени должен назначать невролог. Кроме этого, 74% пациенток с менструальной мигренью имеют сопутствующую гинекологическую патологию и нуждаются в консультации специалиста [47]. В 2012 г. в Дании была создана специализированная клиника менструальной мигрени. Было показано, что совместное ведение пациенток неврологами и гинекологами улучшает качество их лечения. Так, количество дней с мигренью снижается с 6 до 3,83 дня, улучшается качество жизни. Такой подход к лечению менструальной мигрени может считаться «золотым стандартом».