Влияние эстрогена на мигрень

Мигрень — заболевание, существенно более часто встречающееся в женской популяции: соотношение распространенности мигрени среди мужчин и женщин в репродуктивном возрасте составляет 1:2–1:3. Изменения гормонального статуса, связанные с менархе, беременностью, лактацией и менопаузой, часто сопровождаются изменением характера и частоты приступов мигрени. Таким образом, женские половые гормоны определяют строгие корреляции между частотой головной боли и менструальным циклом.

Менструальная мигрень

Менструальная мигрень — широко распространенная форма, которая встречается более чем у 50% пациенток с мигренью. Как правило, менструальная мигрень характеризуется более тяжелыми и длительными приступами, длящимися по несколько дней. Это приводит к существенной дезадаптации молодых женщин: они не могут выходить на работу или их работоспособность снижена в значительной степени, не могут посвятить достаточно времени семье, личным интересам. Тем не менее, менструальная мигрень недостаточно диагностируется неврологами, гинекологами, врачами общей практики. Во многом это связано с тем, что сами пациентки не предъявляют жалобы на головную боль, так как считают ее проявлением синдрома предменструального напряжения.

В Международной классификации головной боли выделяют два типа менструальной мигрени — истинную менструальную мигрень без ауры и мигрень без ауры, связанную с менструацией (табл.). Истинная менструальная мигрень отмечается у 7–19% пациенток [9, 10].

Менструальный цикл и мигрень

В норме колебания гормонов, связанные с менструальным циклом, регулируются активностью гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Так, влияние активности гипоталамуса на активность гипофиза осуществляется посредством гонадотропин-релизинг-гормона (ГРГ), секреция которого регулируется различными нейрогормональными субстанциями — норадреналином, серотонином, дофамином, эндорфинами, кортикотропин-релизинг-гормоном (КРГ), кортикостероидами. Известно, что норадреналин в данном случае обладает стимулирующим действием, а опиоиды, кортикостероиды и КРГ подавляют секрецию ГРГ. ГРГ в свою очередь регулирует секрецию гипофизарных гонадотропинов — фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, которые необходимы для секреции гормонов половыми железами. Андрогены и эстрогены также участвуют в регуляции секреции гонадотропинов, обеспечивая механизм обратной связи. Развитие менструальной мигрени связано с двумя факторами:

1. с повышением содержания простагландинов в эндометрии и системной циркуляции в лютеиновую фазу цикла с последующим увеличением их во время менструации;
2. с резким падением уровня эстрогена и прогестерона в позднюю лютеиновую фазу цикла.

Сопоставление профиля колебаний уровня гормонов, определяющих нормальный менструальный цикл, и начала менструальной мигрени убедительно доказывает, что падение уровня эстрогенов в позднюю лютеиновую фазу цикла является если не причиной, то мощным провокатором развития приступа мигрени. Это клиническое наблюдение подтверждается экспериментальными данными. Было показано, что введение прогестерона в предменструальный период откладывало начало менструации у женщин, но не влияло на возникновение приступа мигрени, напротив, введение эстрогена не влияло на время возникновения менструации, но существенно откладывало наступление мигренозного приступа [17, 18]. Таким образом, ключевым фактором, обеспечивающим наступление приступа менструальной мигрени, является падение уровня эстрогенов.

В серии экспериментальных работ было показано, что как прогестерон, так и эстроген могут влиять на корковую гипервозбудимость, основной патофизиологический механизм развития мигрени, через активирующие нейротрансмиттеры (глутамат) и ингибирующие нейротрансмиттеры (гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)). В частности, было показано, что эстрадиол увеличивает активность N-метил-D-аспартат (NMDA) глутаматных рецепторов, а также снижает синтез ГАМК [11]. Прогестерон, напротив, обладает ингибирующим действием, потенцируя ГАМК-опосредованную нейротрансмиссию. Как эстроген, так и прогестерон оказывают влияние на распространяющуюся корковую депрессию (РКД), лежащую в основе развития приступа мигрени. Воздействие обоих гормонов приводит к увеличению как частоты, так и амплитуды РКД, тогда как воздействие только эстрогена снижает порог возникновения РКД. Предполагается, что эстроген влияет на активность генов, кодирующих молекулы субстанций, запускающих и поддерживающих развитие РКД [20].

Более того, было показано влияние стероидов яичников на тригеминоваскулярную систему. Падение эстрадиола в позднюю лютеиновую фазу цикла приводит к значительному увеличению экспрессии нейропептида Y, модулирующего как проведение болевых импульсов, так и тонус сосудов. Резкое изменение активности нейропептида Y, связанного с падением уровня эстрогена, может запустить приступ мигрени [13]. С другой стороны, высокие уровни эстрогенов коррелируют с более высокой болевой толерантностью. Так, введение эстрадиола и прогестерона крысам женского пола после оварэктомии демонстрирует достоверное увеличение болевых порогов в ответ на электрическую стимуляцию [4]. Наличие плотной сети эстрогеновых рецепторов в церебральной коре, лимбической системе, гипоталамусе и других образованиях, участвующих в патогенезе мигренозных приступов: околоводопроводное серое вещество, моноаминергические ядра и тригеминальное ядро ствола, что предопределяет регулирующее влияние эстрогенов на геномные, внутриклеточные сигнальные и другие процессы нейропластичности. Хорошо известны стимулирующие эффекты эстрогенов на формирование факторов роста (нейротрофинов), прежде всего мозгового нейротрофического фактора BDNF.

Эстрадиол оказывает модулирующее влияние на нейрональную возбудимость, меняя пластические свойства терминалей аксонов и рецепторов. В частности, введение эстрадиола экспериментальным крысам женского пола сопровождается увеличением плотности шипикового аппарата на латеральных ветвях апикальных дендритов CA1 пирамидальных клеток гиппокампа, населенных NMDA-рецепторами, что увеличивает уровень глутаматергической активности [1, 2]. Эстрадиол обладает способностью активировать глутаматергическую трансмиссию посредством аллостерической стимуляции NMDA-рецепторов. Кроме того, эстрадиол снижает нейроингибиторное влияние ГАМК путем подавления активности глутаматдекарбоксилазы. Известны множественные эффекты влияния эстрогена в пределах серотонинергической системы: активирующее влияние на синтез серотонина и ингибирующее — на его энзиматический метаболизм [3].

Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями, где исследовалась болевая перцепция у женщин с хроническими болевыми синдромами на протяжении нескольких менструальных циклов. Было получено значительное увеличение болевой перцепции в первые пять дней по сравнению с другими днями цикла [6]. У здоровых женщин также отмечается снижение болевых порогов во время предменструальной и менструальной фаз цикла [14].

Клиническая картина менструальной мигрени

Для менструальной мигрени характерно развитие приступов мигрени, чаще всего без ауры, характеризующихся продолжительностью 4–72 часа (без лечения), наличием двух из следующих характеристик: односторонняя локализация, пульсирующий характер, интенсивность боли от средней до значительной, ухудшение головной боли после обычной физической нагрузки (например, ходьба), а также одним из сопутствующих симптомов (тошнота и/или рвота, свето- или звукобоязнь). Для постановки диагноза «мигрень» необходимо как минимум пять подобных приступов, а также отсутствие других причин, обуславливающих эти нарушения.

В условиях амбулаторного приема, когда присутствует дефицит времени, практикующие врачи могут использовать скрининговый опросник менструальной мигрени, который помогает в постановке диагноза. Пациенту задается три вопроса:

1. Бывают ли у Вас головные, связанные с Вашим менструальным циклом (возникающие в период времени за два дня до наступления менструации и три дня после наступления менструации), большую часть менструальных циклов?
2. Головные боли, связанные с циклом, значительно тяжелее, чем обычно?
3. Когда у Вас развивается головная боль, связанная с менструальным циклом, то свет раздражает Вас больше, чем обычно?

Менструальную мигрень можно заподозрить при положительных ответах на первый вопрос и один из последующих. Чувствительность данного теста составляет 0,94, специфичность — 0,74 [19].

В отличие от мигрени, не связанной с менструацией, менструальная мигрень характеризуется большей тяжестью приступов, большей длительностью, большей дезадаптацией и резистентностью к стандартной терапии.

Ведение пациенток с менструальной мигренью

Особенностью ведения пациенток с менструальной мигренью является чрезвычайная важность ведения дневника головной боли. Целью ведения дневника является установление связи между развитием приступов мигрени и наступлением менструации, выявление частоты приступов, определение паттерна назначения профилактического лечения. В течение трех месяцев пациентка должна заполнять в дневнике дни менструаций (например, символом «0»), дни мигренозной головной боли (например, символом «Х»), дни немигренозной головной боли (например, символом «+») (рис.).

Лечение пациенток с менструальной мигренью складывается из фармакологических и нефармакологических методов и включает в себя два направления — купирование приступов и их профилактика. Купирование приступа менструальной мигрени осуществляется по тем же принципам, что и купирование приступа неменструальной мигрени. Для купирования приступа могут использоваться препараты следующих фармакологических групп:

1. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): ибупрофен (400 мг), ацетилсалециловая кислота (Аспирин) (1000 мг), диклофенак (25–50 мг)). При наличии тошноты и/или рвоты, а также для усиления действия НПВС рекомендуется сочетать их прием с антиэметиками (метоклопрамид (10 мг), домперидон (10 мг)).
2. Препараты эрготамина (Синкаптон, Дигидергот).
3. Триптаны — специфические противомигренозные средства, агонисты 5НТ1В/1D серотониновых рецепторов (суматриптан (100 мг), золмитриптан (2,5 мг), элетриптан (40 мг)).

При подборе препарата необходимо учитывать следующие рекомендации: анальгетики и НПВС использовать при умеренных приступах, не чаще чем 10 дней в месяц. Если препараты этой группы не купируют приступ полностью, то необходимо назначить триптаны или препараты эрготамина. Необходимо избегать приема препаратов группы комбинированных анальгетиков, в особенности содержащих опиаты, барбитураты, кофеин, так как прием этих средств в значительной степени повышает риск развития медикаментозно-индуцированной или абузусной головной боли. Многочисленные исследования показали, что триптаны наиболее эффективны для купирования приступа менструальной мигрени. Необходимо рекомендовать пациенту использовать препараты в адекватной дозе и в начале приступа, когда головная боль не достигла своего максимума [3].

Профилактика менструальной мигрени

Стандартная профилактическая фармакотерапия может использоваться у пациенток с менструальной мигренью в тех случаях, если имеются также частые приступы, не связанные с менструациями, а также в случаях резистентности. Возможно назначение следующих препаратов: топирамат (100 мг/сут), амитриптилин (100 мг/сут), пропранолол (40–80 мг/сут), верапамил (40–80 мг/сут). Кроме стандартной терапии для профилактики менструальной мигрени могут использоваться препараты магния (360 мг/сут).

Другой формой профилактики менструальной мигрени является гормональная терапия. Обсуждается эффективность комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и препаратов для эстрогенной заместительной терапии (ЭЗТ). Использование КОК в наибольшей степени подходит женщинам, нуждающимся в контрацепции, а также пациенткам с обильными кровотечениями, выраженной дисменореей, эндометриозом. Необходимо помнить, что назначение КОК пациенткам с мигренью с аурой повышает риск развития инсульта, поэтому перед началом гормональной терапии необходимо не только диагностировать форму мигрени, но и убедиться в отсутствии других факторов риска развития инсульта, а также в том, что пациентка не является курильщиком. Как правило, используются монофазные препараты, содержащие 35 мг и менее этинил эстрадиола (в большинстве низкодозных КОК содержание эстрадиола колеблется от 20 до 35 мг). Пациенткам, не нуждающимся в контрацепции, назначается низкодозный эстроген в дозе 0,9 мг/сут, который может быть как в таблетированной, так и в трансдермальной форме [7, 8].

Поскольку при менструальной мигрени практически безошибочно можно предсказать наступление следующего приступа, то появилось такое направление терапии, как кратковременная профилактика, которую назначают за два дня до ожидаемой менструации на 5–7 дней ежедневного приема. С целью кратковременной профилактики используют препараты нескольких фармакологических групп: НПВС, эстрогенсодержащие средства, триптаны.

Немедикаментозные методы терапии менструальной мигрени включают в себя психотерапию (когнитивно-поведенческая терапия, релаксационные методики, обратная связь), обучение пациенток, коррекцию факторов риска (диета, гигиена сна, внешние факторы, повышение стрессоустойчивости). Могут использоваться различные методы физиотерапии — акупунктура, лечебная гимнастика, массаж. Общими рекомендациями могут быть выбор квалифицированного специалиста для проведения немедикаментозного лечения, при этом пациентка должна быть мотивирована к проведению подобной терапии, эти методы могут использоваться как основные методы, так и дополнительно к медикаментозному.

Беременность, лактация и мигрень

Согласно клиническим наблюдениям 60–70% женщин, страдающих мигренью, отмечают значительное улучшение течения заболевания во время беременности, особенно во втором и третьем триместрах, что, по-видимому, связано со стабилизацией синтеза эстрогенов. У менструирующей женщины желтое тело синтезирует прогестерон и эстрадиол на протяжении 14 дней. На 10–12 неделе беременности плацента секретирует прогестерон и эстрадиол в концентрациях, достаточных для поддержания беременности. Существует четкая взаимосвязь между нарастанием уровня эстрогенов на протяжении беременности и снижением частоты приступов: в первом триместре урежение мигренозных атак отмечается у 47% пациенток, во втором триместре — у 83%, в третьем — у 87%. Полная ремиссия наступает у 11% пациенток в первом триместре, у 53% — во втором и у 79% — третьем [15]. Необходимо отметить, что указанная закономерность характерна для мигрени без ауры и не распространяется на мигрень с аурой [5].

Для практикующих врачей всегда важен вопрос, какие средства для профилактики и купирования мигренозных приступов можно рекомендовать пациенткам с мигренью во время беременности и лактации. При подборе терапии всегда необходимо помнить, что любой назначаемый фармакологический препарат (за исключением препаратов железа и фолиевой кислоты) может нести потенциальный риск для плода и новорожденного. Тем не менее, существуют данные об относительной безопасности низких терапевтических доз следующих препаратов:

• в первом триместре: парацетамол, ибупрофен, Аспирин, домперидон, метоклопрамид, пропранолол;
• во втором триместре: парацетамол, ибупрофен, Аспирин, домперидон, метоклопрамид, пропранолол, амитриптилин, верапамил;
• в третьем триместре: парацетамол, домперидон, метоклопрамид, пропранолол, верапамил;
• в период лактации: парацетамол, ибупрофен, домперидон, метоклопрамид, пропранолол, верапамил.

При ведении пациенток с мигренью во время беременности и лактации акцент должен делаться, прежде всего, на немедикаментозном лечении: обучении пациентки с элементами психотерапии, контроля провокаторов, соблюдением режима питания, сна, отдыха и физических нагрузок.

Мигрень и менопауза

Во время перименопаузального периода у большинства пациенток с мигренью также изменяется течение мигрени. Во время менопаузы приостанавливается секреция прогестерона и эстрадиола яичниками, наступает период гормональной стабилизации [16]. У 67% пациенток частота приступов мигрени уменьшается наполовину и более, у 9% — частота атак увеличивается, у 24% паттерн течения мигрени не изменяется [12]. Лечение мигрени в перименопаузальный период проводится по тем же принципам, что и мигрени в целом, за исключением возможности назначения заместительной гормональной терапии.

Литература

1. Табеева Г. Р. Менструальная мигрень // Рос. мед. журн. 2008, т. 16, № 4, c. 195–199.
2. Табеева Г. Р. Громова С. А. Эстрогены и мигрень // Неврологический журнал. 2009. № 5, с. 45–53.
3. Табеева Г. Р. Менструальная мигрень // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Головная боль 2007». С. 19–30.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

Купить номер с этой статьей в pdf