И. И. Князькова

Современное состояние проблемы клинического применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда

Институт терапии АМН Украины, г. Харьков

Приоритет открытия соединений, селективно блокирующих направленный внутрь клетки ток ионов кальция, принадлежит A. Fleckenstein (1964 г.). С этого времени антагонисты кальция заняли прочные позиции в кардиологической практике. В настоящее время более 17 препаратов этой группы используются в клинической практике для лечения артериальной гипертонии, стенокардии. Некоторые применяются для лечения суправентрикулярных аритмий, нарушений мозгового кровообращения и мигрени.

В основе регуляции физиологического ответа клеток сердечно-сосудистой системы лежит различная проницаемость клеточных мембран для ионов Na, K, Ca. Мембрана контролирует перемещение этих ионов с помощью ионных насосов (например, для Na, K и др.), ионного обмена (в частности, обмен Na на ионы Са) и селективных ионных каналов (для ионов Nа, К или Са). Последние открываются в ответ на трансмембранную разность потенциалов или при связывании агонистов с рецепторами. Показано, что каждую секунду через один канал в клетку может поступать до 10 миллионов ионов. Ионы кальция поступают в цитоплазму с помощью всех описанных механизмов. Однако ответственным за процесс возбуждение—сокращение и основное действие антагонистов кальция являются потенциалзависимые кальциевые каналы. В настоящее время известны следующие типы кальциевых каналов (L, N, Q, T и P). Антагонисты кальция действуют на L-тип или медленные кальциевые каналы, поэтому эту группу лекарственных средств более точно называют «блокаторы медленных кальциевых каналов» или «блокаторы кальциевых каналов» (БКК). По химической структуре выделяют 3 класса БКК: производные дигидропиридина (нифедипин); фенилалкиламиновые соединения (верапамил); бензотиазепиновые соединения (дилтиазем). На мембранах кардиомиоцитов выделены клеточные рецепторы для трех основных классов антагонистов кальция. В кальциевых каналах определено три типа высокоаффинных участков для антагонистов кальция, взаимодействующих с дигидропиридинами (нифедипин), фенилалкиламинами (верапамил) и бензотиазепинами (дилтиазем). В эксперименте показано, что при встраивании рецептора дигидропиридинов в искусственные бислойные мембраны наблюдается формирование ионных каналов, по свойствам напоминающих кальциевые каналы L-типа. Препарат мибефрадил избирательно ингибирует потенциалзависимые каналы клеточных мембран Т-типа.

БКК препятствуют связыванию ионов кальция с поверхностью сарколеммы, конкурируют с ионами кальция у входа в кальциевые каналы, ингибируют выход кальция из внутренних резервуаров клетки, способствуют выходу кальция из клетки или перемещению во внутриклеточные депо.

Перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция в значительной степени ответственна за повреждение митохондрий в ишемизированном миокарде. Снижение количества кальция, поступающего к сократительной системе, приводит к уменьшению расщепления АТФ, расхода энергии на сокращение и потребности миокарда в кислороде. В условиях ишемии и гипоксии БКК, предотвращая перегрузку кальцием, оказывают защитное действие на миокард — предупреждают функциональные и структурные повреждения кардиомиоцитов. Эти свойства БКК уменьшают неблагоприятные последствия ишемии миокарда, восстанавливают нарушенный баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

Основные эффекты блокаторов кальциевых каналов:

  1. БКК влияют на трансмембранный вход Са по медленным каналам в кардиомиоциты при возбуждении. Это уменьшает Са-зависимое расщепление АТФ, силу сокращения миокарда и потребность сокращающегося сердца в кислороде.
  2. БКК снижают тонус гладкой мускулатуры стенки сосудов, зависящий от ионов Са, и устраняют (предупреждают) их спастическое сокращение. Дилатация системных сосудов, преимущественно артериол, снижает сопротивление в большом круге кровообращения и уменьшает постнагрузку на сердце.
  3. БКК увеличивают коронарный кровоток в ишемизированных участках с помощью уменьшения коронароспазма и сокращения, а также посредством вазодилатации коллатерального ложа.
  4. Снижение поступления Са в клетки синоатриального и атриовентрикулярного узлов замедляет частоту спонтанных возбуждений нормального водителя ритма сердца, а также скорость атриовентрикулярного проведения. Большинство АК угнетает эктопический автоматизм участка поврежденного миокарда.
  5. Снижают агрегацию тромбоцитов и образование тромбоксана.
  6. Ограничивают перекисное окисление липидов, что предупреждает образование свободных радикалов.

Одним из отличий БКК является тканевая селективность. Основные фармакологические свойства БКК представлены в таблице.

Таблица 1. Сравнительная характеристика фармакодинамических эффектов блокаторов кальциевых каналов

 Дигидро-
пиридины (нифедипин)		Бензо-
тиазепины (дилтиазем)		Фенил-
алкиламины (верапамил)		Мибферадил
Частота сердечных сокращений+———
Проводимость:    
-синоаурикулярная———
-атриовентрикулярная——-/0
Сократительная функция миокарда-/0——
Периферическая вазодилатация+++++
Kоронарный кровоток++++
Нейрогуморальная активация+/*0/+0/+

Примечание: + повышение; — снижение; 0 без изменений
* для короткодействующих препаратов +;
для длительнодействующих 0.

Точкой приложения нифедипина являются преимущественно кальциевые каналы клеток гладкой мускулатуры сосудов. Верапамил неселективно блокирует L-тип рецепторов кальциевых каналов, кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Дилтиазем преимущественно влияет на сократительную активность мышечной стенки сосудов (главным образом, коронарная дилатация) и по фармакологическому действию ближе к верапамилу, чем нифедипину.

После опубликованных Furberg C. и соавт. (1995 г.) результатов мета-анализа, свидетельствующих о повышении летальности больных ИБС, преимущественно острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, принимавших большие дозы нифедипина короткого действия; Psaty B. и соавт. (1995 г.) данных мета-анализа об увеличении риска инфаркта миокарда у больных артериальной гипертензией, принимавших антагонисты кальция, а также M. Pahor с соавт. (1997 г.) мета-анализа о повышении у таких пациентов риска желудочно-кишечных кровотечений и рака, большинство врачей с осторожностью стали относиться к применению антагонистов кальция.

Читайте также:  Мигрень и предменструальный синдром

Следует отметить, что уровень концентрации дигидропиридинов в крови оказывает существенное влияние на показатели гемодинамики и состояние нейрогуморальных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы, следовательно, и на частоту побочных эффектов. Недостатком производных нифедипина короткого действия является быстрое повышение с последующим «пиковым» снижением концентрации препарата в крови, что приводит к кратковременному снижению артериального давления и активации систем нейрогуморальной регуляции (увеличение катехоламинов и показателей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в крови) с последующим повышением артериального давления. Данный факт необходимо учитывать при изучении эффективности и безопасности применения дигидропиридинов. Проанализированные Psaty B. и Furberg C. данные были получены у пациентов, которым назначался нифедипин короткого действия и в больших дозах (более 80 мг в сутки).

В настоящее время накапливаются факты о терапевтической эффективности новых генераций производных дигидропиридинового ряда с улучшенными фармакологическими и фармакокинетическими характеристиками (амлодипин, фелодипин, нимодипин), а также лекарственных форм, отличающихся от БКК первых поколений продолжительностью действия и позволяющих получить достаточно стабильный пролонгированный клинический эффект. При приеме препаратов длительного действия отсутствуют резкие колебания концентрации нифедипина в крови, отмечается более плавное и стойкое снижение артериального давления без существенной стимуляции симпатической нервной системы.

Клинические эффекты блокаторов кальциевых каналов по данным многоцентровых исследований

Популярность антагонистов кальция подтверждается следующими данными. В Японии БКК назначают при лечении почти 75% больных артериальной гипертензией, в Китае — более 50%, в Европе и США — для лечения каждого третьего пациента со стенокардией и артериальной гипертензией.

В исследовании DAVIT-II у больных инфарктом миокарда без клинических симптомов застойной сердечной недостаточности показана безопасность верапамила, уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда [1]. В итальянском исследовании CRIS (Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study) было включено 1073 больных инфарктом миокарда, рандомизированных на прием верапамила 120 мг каждые 8 часов или placebo. Исследование продолжалось два года. В результате исследования не выявлено существенных различий в уровне общей смертности и частоты повторных инфарктов миокарда между контрольной группой и пациентами основной группы [2]. В исследовании APSIS (The Angina Prognosos Study in Stockholm) назначение верапамила в течение 3–4-х лет по безопасности было аналогично метопрололу по влиянию на общую смертность, частоту развития нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и цереброваскулярные события [3].

В 1996 году опубликованы результаты первого кооперативного исследования, посвященного оценке клинической эффективности нифедипина длительного действия у больных ИБС (TIBET) [4]. В исследование было включено более 600 больных. В качестве препарата сравнения использовался атенолол. Согласно опубликованным данным при двухлетней терапии одним из этих препаратов частота развития нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда и внезапных смертей была одинаковой. Также не отличался прирост толерантности к физической нагрузке при велоэргометрии после 12 недель лечения. Одновременное назначение обоих препаратов существенно снизило число неблагоприятных исходов.

В исследовании DEPIANT-1 выявлено снижение признаков диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов после инфаркта миокарда с фракцией выброса более 40% без влияния на общую летальность. В исследованиях PRAISE (1997) и VHеFT-III (1997) у больных застойной сердечной недостаточностью II–IY класса NYHA со сниженной фракцией выброса левого желудочка доказана безопасность применения БКК пролонгированного действия (амлодипин, фелодипин) при назначении дополнительно к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков и дигоксина.

Таким образом, приведенные данные подтверждают эффективность и безопасность БКК в качестве антиангинальных средств у больных стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью.

Для лечения гипертонической болезни рекомендуется применять только пролонгированные формы нифедипина. При их применении постепенно нарастает эффект, не происходит внезапного снижения артериального давления и увеличения частоты сердечных сокращений. Дигидропиридины селективно действуют на гладкую мускулатуру сосудов. Их терапевтический эффект преимущественно обусловлен снижением постнагрузки на сердце, при этом сократимость миокарда снижается незначительно, а частота сердечных сокращений остается неизменной или даже увеличивается. Эффект пролонгированных (ретардных) форм достигается постепенно, удерживается дольше и сопровождается меньшим количеством побочных эффектов.

Staessen J. и соавт. [5] сообщили об эффективности ББК при лечении пациентов с изолированной систолической гипертензией старше 60 лет. Эффекты производного дигидропиридина (нитрендипина) в дозе 10–40 мг/сут в виде монотерапии или в комбинации с эналаприлом и/или гидрохлортиазидом в течение 0,5–4 лет по сравнению с плацебо позволило снизить риск сердечно-сосудистых осложнений: частоту внезапной смерти на 26%, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 41%, общую смертность на 42%, частоту инсультов на 44%.

Читайте также:  Как долго может длиться мигрень

В проспективном клиническом исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly), проведенном у 1632 пожилых китайских пациентов с изолированной систолической гипертензией, гипотензивная терапия нифедипином (при необходимости с добавлением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и/или гидрохлортиазида) сравнивалась с плацебо. После 30 месяцев лечения отмечено снижение инсультов на 57%, общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 39% и частоты возникновения сердечной недостаточности на 76% [6].

В исследовании SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe Trial), включавшем 4695 пациентов старше 60 лет с уровнем систолического артериального давления 160–219 мм рт. ст. и диастолического менее 95 мм рт. ст., применялся нитрендипин 10–40 мг/сут. (двум третям пациентов достаточно было монотерапии производного дигидропиридина, остальным дополнительно назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и/или гидрохлортиазида). Согласно заключению исследователей SYST-EUR лечение пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией приводило к снижению частоты сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Полученные данные позволили авторам сделать следующие выводы: лечение 1000 больных в течение 5 лет может предотвратить 29 инсультов или 53 серьезных сердечно-сосудистых осложнений; не выявлено различий в частоте желудочно-кишечного кровотечения или рака в сравнении с группой плацебо; лечение 1000 больных артериальной гипертензией в течение 5 лет может предупредить 19 случаев деменции [7].

Результаты SYST-EUR получили подтверждение в исследовании HOT, включавшем 18790 больных. Базовым препаратом был фелодипин (с последующим назначением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и/или бета-адреноблокатора и/или диуретика). Отмечено значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (на 30%) при снижении диастолического артериального давления до оптимальных цифр — 83 мм рт. ст.

В китайском исследовании CHENG-DU (Nifedipine Trial), включавшем 683 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, сравнивались эффекты нифедипина короткого действия и плацебо в течение 5 лет. Лечение антагонистом кальция — производным дигидропиридина — нифедипином короткого действия приводило к существенному снижению систолического и диастолического артериального давления, существенному снижению на 41% серьезных сердечно-сосудистых осложнений и на 50% частоты инсультов [8].

Представленные данные доказывают, что лечение изолированной систолической гипертензии у пожилых пациентов с использованием ББК предотвращает развитие ряда серьезных осложнений, улучшает качество жизни больных и прогноз заболевания.

Следует также подчеркнуть преимущества БКК в лечении артериальной гипертензии у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, заключающимися в снижении постнагрузки на сердце без увеличения сердечного выброса, уменьшении легочного сосудистого сопротивления, гипоксической вазоконстрикции и улучшении доставки кислорода к тканям и др. Безопасность БКК в отношении желудочно-кишечных кровотечений и онкологических заболеваний подтверждена в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях. Так, Trenkwalder P. (Германия) в исследовании STEPY II изучил влияние БКК у пациентов старше 65 лет на частоту развития онкологических заболеваний. По результатам 3-летнего наблюдения было установлено, что прием антагонистов кальция пациентами старше 60 лет не увеличивает риск развития злокачественных новообразований [9].

Таким образом, БКК безопасны и эффективны для первичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений: лечения пациентов стабильной стенокардией напряжения и артериальной гипертензией, а также изолированной систолической гипертензией у пожилых, особенно в сочетании с хроническими обструктивными заболеваниями легких. В качестве вторичной профилактики доказана эффективность верапамила для предупреждения повторных инфарктов миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических симптомов застойной сердечной недостаточности.

Литература

  1. Fisher Hansen J. Postinfarct prophylaxis by calcium antagonists. In: Opie L.H., ed. Myocardial protection by calcium antagonists. New York: Authors’ Publishing House/Wiley-Liss, 1994; p. 98–111.
  2. Rengo F., Carbonin P., Pahor M. et al. A controlled trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction. Results of the Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study — CRIS//Am. J. Cardiol.— 1996.— Vol. 1996.— P. 365–369.
  3. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E. et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosos Study in Stockholm (APSIS)//Eyr. Heart J.— 1996.— Vol.17.— P. 76–81.
  4. The Total Ischemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise in patients with stable angina. Fox K. M. Mulcahy D., Findlay et al//Eur. Heart J.— 1996.— Vol.17.— P. 96–103.
  5. Staessen J. A., Thijs L. Facard R. et al. Calcium-channel blockade and cardiovascular protection in the European trial on isolated systolic hypertension//Eur. Heart J.— 1998.Vol.19:Abstr.186.
  6. Gong L., Zhang W. Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE)//J.Hypertens.— 1996.— Vol. 14.— P. 1237–1245.
  7. Staessen J., Facard R. et al. Systolic Hypertension in Europe Trial (SYST-EUR)//Lancet.— 1997.— Vol. 350.— P. 757–764.
  8. Mark C. Houston, Beth P. Meador, Linda M. Shipani. Handbook of antihypertensive therapy, 8th ed., 1998.— P. 23–26.
  9. Trenkwalder P. Treatment with calcium channel blocker does nor increase the risk of fatal and non-fatal cancer in an elderly European population: results from STEPY II//Eur. Heart J.— 1997.— Vol. 18.— Abstr. 363.
Читайте также:  К какому врачу обратится с мигренью

© Провизор 1998–2017

Source: provisor.com.ua