Пептиды при головной боли

Для цитирования. Азимова Ю.Э., Рачин А.П., Ищенко К.А., Данилов А.Б. Инновационные методы лечения мигрени // РМЖ. Болевой синдром. 2015. С. 27–30.

     Мигрень – распространенное заболевание, а ее сложная нейробиология привлекает и интересует врачей и исследователей на протяжении столетий. Типичные приступы мигрени характеризуются интенсивной пульсирующей головной болью, усиливающейся при движении и сопровождающейся тошнотой и/или рвотой, свето- и звукобоязнью.
     Одной из первых теорий возникновения мигрени была сосудистая теория, которая появилась в результате революционной экспериментальной работы Г. Вольфа и коллег. Они показали, что внутривенное введение эрготамина, обладающего сосудосуживающим действием, приводило к уменьшению головной боли. С другой стороны, было показано, что дигидроэрготамин подавляет активность нейронов второго порядка в тригеминоцервикальном комплексе, что позволило предположить нейрогенный механизм действия этих препаратов. В настоящее время известно, что изменения кровотока во время приступов мигрени не являются клинически значимыми, не запускают мигренозную атаку, а диаметр сосудов не коррелирует с проводимой терапией. Согласно современной теории, в основе мигрени лежит дисфункция нейромодулирующих структур ствола головного мозга, что подтверждается данными позитронно-эмиссионной томографии, показавшей активацию в дорсолатеральных отделах моста. Таким образом, признание мигрени как первичного заболевания головного мозга имеет важное значение в понимании механизмов развития болезни и поиске новых терапевтических подходов [21].
     Было доказано, что среди всех заболеваний мигрень занимает 3-е место по степени нарушения трудоспособности, опережая онкологические заболевания, инсульт и ишемическую болезнь сердца [24]. Кроме того, в недавно опубликованном Оксфордском популяционном исследовании выявлено, что мигрень является фактором риска развития транзиторной ишемической атаки (ТИА) и инсульта в старшем возрасте [17]. Учитывая распространенность мигрени, а также медицинскую и социальную значимость этого заболевания, исследователи активно занимаются поиском средств эффективной терапии мигрени.

Фармакотерапия
     Доступные на сегодняшний день препараты для купирования приступа мигрени разделяются на специфические и неспецифические. Неспецифические средства, такие как парацетамол, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен, эффективны при легких и умеренных приступах [1]. Кодеин-содержащие анальгетики могут быть эффективны у некоторых пациентов, но их использование должно быть ограничено из-за возможности развития абузусной (лекарственно-индуцированной) головной боли и лекарственной зависимости. Прием барбитурат-содержащих препаратов также не несет клинической пользы. Эрготамин и дигидроэрготамин, а также триптаны являются специфическими противомигренозными средствами с продолжительной историей изучения эффективности, однако эффект развивается не в каждом приступе, имеются ограничения по безопасности [2].
     Поскольку мигрень существенно влияет на повседневную активность, по-прежнему актуально улучшение эффективности противомигренозных средств. Эффективность препаратов для купирования мигрени оценивается клинически при помощи дневника головной боли. Эффективным считается средство, купирующее боль или значительно уменьшающее ее в течение 2 ч после приема и обеспечивающее отсутствие возврата головной боли в течение 24 ч без значимых побочных эффектов.
     Потребность в новых препаратах для лечения мигрени по-прежнему существует. Так, имеются ограничения применения триптанов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, инсультом, инфарктом миокарда в анамнезе, ишемической болезнью сердца (ИБС). В настоящее время на различных стадиях клинических исследований находятся несколько групп препаратов.

Агонисты серотониновых рецепторов
     В тригеминальном ганглии и окончаниях тройничного нерва располагается 5-HT1D-подтип серотониновых рецепторов, а менингеальные сосуды содержат главным образом 5-HT1B-рецепторы. Триптаны реализуют свое действие через эти типы рецепторов. Активация 5НТ1В-подтипа серотониновых рецепторов приводит к ингибированию тригеминоваскулярной системы и подавлению высвобождения кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP), основного «медиатора» мигренозной головной боли. Селективные агонисты 5-HT1D-рецепторов могли бы быть мощными ингибиторами нейрогенного воспаления, но не влиять на рецепторы стенки сосудов. К сожалению, PNU-142633, агонист 5-HT1D-рецепторов, оказался неэффективным в клинических исследованиях. PNU-142633 является относительно слабым агонистом по сравнению с суматриптаном и плохо проникает через гематоэнцефалический барьер [14].
     5НТ1F-подтип серотониновых рецепторов является еще одной потенциальной мишенью. Рецепторы расположены в тригеминальном ганглии и ядре тройничного нерва. Активация 5НТ1F-рецепторов подавляет активацию и гипервозбудимость нейронов ядра тройничного нерва. Агонист 5НТ1F-рецепторов – LY-334370 был эффективен для купирования приступа мигрени, но эффективные дозы препарата вызывают нежелательные явления со стороны ЦНС. Другой агонист 5-НТ1F-рецепторов – COL-144, биодоступный при пероральном приеме, показал эффективность в первых плацебо-контролируемых исследованиях [10, 11].

Препараты, воздействующие на кальцитонин-ген родственный пептид (CGRP)
     Являются наиболее перспективной группой. CGRP представляет собой нейропептид, а рецепторы к нему обнаружены в стенке менингеальных артерий, тройничном ганглии, окончании тройничного нерва, в околоводопроводном сером веществе, а также в других областях мозга, участвующих в патогенезе мигрени. Приступ мигрени сопровождается значительным выбросом CGRP. Эти данные легли в основу создания нового класса препаратов – джепантов. На сегодняшний день синтезированы 2 препарата: ольцеджепант (BIBN4096BS, вводится внутривенно) и телкаджепант (МК-0974, перорально). Ольцеджепант показал эффективность купирования мигренозного приступа и хорошую переносимость во II фазе клинических исследований, а телкаджепант – в III фазе. В крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании телкаджепант (300 мг) был эффективнее, чем золмитриптан (5 мг) и плацебо. К сожалению, телкаджепант не может использоваться с профилактической целью для лечения мигрени, т. к. повышает уровень печеночных трансаминаз [9].

Моноклональные антитела к CGRP
     Весьма перспективным направлением является создание моноклональных антител к CGRP. В настоящее время активно изучаются 4 препарата на основе моноклональных антител. Эти препараты используются как для профилактики эпизодической, так и для лечения хронической мигрени. LY2951742, ALD403, AMG 334, LBR-101 прошли II и III фазы клинических исследований, показав высокую эффективность, а также приемлемый профиль безопасности, и, по-видимому, войдут в рутинную практику в ближайшее время [25].

Антагонисты глутамата
     Глутамат является важнейшим активирующим нейромедиатором и играет ключевую роль в передаче сенсорной и болевой информации в головном и спинном мозге. Глутамат действует через ионотропные рецепторы (iGluR) и G–белок семейства метаботропных рецепторов. Рецепторы iGluR делятся на 3 подтипа: N-метил-D-аспартатные (NMDA), α–амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоазолепропионовые (АМРА) и каинатные. Глутаматергические нейроны расположены в тригеминальном ганглии и модулируют активность 5–HT1B / 1D / 1F-рецепторов. Также глутамат играет ключевую роль в активации тригеминоваскулярной системы, развитии центральной сенситизации и распространяющейся корковой депрессии. Было показано, что неселективная блокада АМРА и каинатных рецепторов снижает активацию тригемино-цервикальной системы.
     В небольшом клиническом исследовании антагонист АМРА и каинатных рецепторов LY-293558 (тезампанел) был эффективнее плацебо и сопоставим по эффективности с суматриптаном по всем основным показателям. В исследовании с использованием модели нейрогенной вазодилатации активация рецептора iGluR5 подавляла расширение сосудов твердой мозговой оболочки, следовательно, антагонист каинатных рецепторов может оказывать центральное антиноцицептивное действие. Другой блокатор глутаматных рецепторов, BGG492, проходит II фазу клинических исследований [13].

Антагонисты ваниллоидных рецепторов (TRPV1)
     Стимулируют неселективные ионные каналы, которые активируются капсаицином. Эти рецепторы расположены в центральной и периферической части тригеминальной системы. Ингибирование TRPV1 блокирует центральную сенсибилизацию. Тем не менее во II фазе исследований антогониста ваниллоидных рецепторов SB-705498 различий с плацебо получено не было [5].

Ингибиторы NO-синтазы
     Доказано, что оксид азота (NO) активирует тригемино-васкулярную систему и опосредует выброс CGRP. Кроме этого, через NO происходит регуляция тонуса церебральных и экстрацеребральных сосудов. Расширение церебральных сосудов в классической теории мигрени считалось ключевым звеном патогенеза заболевания. Следовательно, согласно этой теории, ингибиторы NO-синтазы могли бы быть эффективны при мигрени. Тем не менее современными методами исследования мигрени показано, что вазодилатация при мигрени является всего лишь эпифеноменом. В небольшом когортном исследовании высокоселективный ингибитор NO-синтетазы GW274150 показал обезболивающее действие, однако эффективность не была подтверждена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [16].

Комбинации уже использующихся препаратов и их новые лекарственные формы
     Комбинации противомигренозных средств – еще один путь повышения их эффективности. В основе более высокой эффективности комбинированных препаратов лежит феномен фармакологической синергии. Так, действуя на различные рецепторы и различные звенья патогенеза мигрени, комбинированные препараты обладают большим эффектом, чем отдельные компоненты. Однако немаловажным свойством комбинированных препаратов должна быть их безопасность. Так, барбитураты и кодеин, входящие в состав комбинированных анальгетиков, обладают аддиктивным потенциалом и способны спровоцировать развитие хронической абузусной головной боли. Прием триптанов и кофеин-содержащих анальгетиков может быть ограничен у пациентов пожилого возраста с неконтролируемой артериальной гипертензией.
     Среди комбинированных препаратов существует средство для лечения мигрени – Нурофен Мультисимптом, содержащий 400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола. Такое сочетание не присутствует ни в одном из представленных на рынке препаратов. Ибупрофен является НПВС и оказывает анальгетическое, противовоспалительное, жаропонижающее действие, блокирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов. Парацетамол неизбирательно блокирует ЦОГ, преимущественно в ЦНС, т. к. в воспаленных тканях пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что объясняет низкий противовоспалительный эффект. Таким образом, во время приступа мигрени ибупрофен подавляет нейрогенное воспаление, а парацетамол – центральную и периферическую сенситизацию. Так, в одном из исследований [20] были показаны преимущества комбинации ибупрофена и парацетамола, прежде всего в отношении купирования болевого синдрома (рис. 1). Парное сравнение при помощи теста ANOVA показало достоверные различия между следующими группами: ибупрофен 400 мг / парацетамол 1000 мг с плацебо во всех временных точках (р<0,005); ибупрофен 400 мг / парацетамол 1000 мг с ибупрофеном 400 мг во всех временных точках (р=0,04); ибупрофен 400 мг / парацетамол 1000 мг с парацетамолом 1000 мг во всех временных точках начиная с 90-й мин (р=0,022); ибупрофен 400 мг / парацетамол 1000 мг с ибупрофеном 200 мг / парацетамол 500 мг во временных точках начиная с 240-й мин (р=0,05); ибупрофен 200 мг / парацетамол 500 мг с плацебо во всех временных точках (р<0,014); ибупрофен 200 мг / парацетамол 500 мг с ибупрофеном 400 мг с 15-й по 30-ю мин (р<0,005); ибупрофен 200 мг / парацетамол 500 мг с парацетамолом 1000 мг с 120-й по 240-ю мин (р<0,005). Таким образом, комбинация ибупрофена и парацетамола превосходит по анальгетической активности ибупрофен, парацетамол и плацебо.
     Немаловажное значение при использовании комбинированных анальгетиков имеет безопасность комбинации. В когортное исследовании de Vries F. et al. [6] вошли 1,2 млн человек, принимавших комбинацию ибупрофена и парацетамола или ибупрофен и парацетамол по отдельности. Было показано, что комбинированное использование препаратов не увеличивает риск возникновения ни одного из нежелательных явлений. Следовательно, Нурофен Мультисимптом может быть рекомендован как средство первой помощи при умеренной и интенсивной боли, в частности при мигрени.
     Другим путем повышения эффективности препаратов является изготовление лекарственных форм с быстрым всасыванием, таких как капсулы с жидким содержимым, саше, пластыри, спреи. Так одной из лекарственных форм ибупрофена, имеющей доказанную противомигренозную активность, является Нурофен Экспресс Форте. Препарат содержит 400 мг ибупрофена и представлен в виде капсул с жидким центром, благодаря которому лекарственный препарат имеет высокую абсорбцию, и его максимальная концентрация в крови достигается через 30–40 мин (табл. 1) [4, 8]. Нурофен Экспресс Форте может быть рекомендован пациентам с быстрым развитием приступа мигрени.

Новые немедикаметозные методы лечения мигрени
     Поскольку безопасность является немаловажным аспектом терапии мигрени, в последнее время были разработаны методики немедикаментозной терапии мигрени. Тем не менее существуют трудности проведения доказательных исследований эффективности немедикаментозных методов терапии, т. к. зачастую сложно подобрать группу контроля. Один из наиболее исследованных инновационных методов – чрескожная электрическая стимуляция I ветви тройничного нерва. Проведено 2 контролируемых исследования и 1 когортное исследование, включившее 2300 человек. Устройство может использоваться как для профилактики, так и для купирования мигрени, эффект отмечается у 55% пациентов [18].
     К стимуляционным методикам, эффективным при мигрени, также относится электростимуляция блуждающего нерва. Для терапии мигрени проводится стимуляция правой шейной ветви блуждающего нерва – 2 серии по 90 с с 15-минутным интервалом. Полное купирование приступа отмечается у 22% пациентов [12].
    Транскраниальная магнитная стимуляция длительное время изучалась при мигрени, и приспособление для индивидуального использования также стало широко доступно. Аппарат производит короткие (несколько млс) магнитные импульсы 0,9 Тл. Процедура длится 30 с. Метод позволяет купировать приступ и может использоваться как профилактика мигрени. Механизм действия прибора связан с блокадой распространяющейся корковой депрессии [3].

     Интересной методикой является ношение специальных солнечных очков с фильтрами FL-41, не пропускающими яркий свет. Механизм действия связан с тем, что яркий свет активирует чувствительные нейроны таламуса, имеющие проекции в твердой мозговой оболочке, провоцируя возникновение приступа мигрени. Защита от яркого света предотвращает развитие центральной сенситизации, при этом частота дней с мигренью снижается с 6,2 до 1,6 в месяц [19].
     В отделениях неотложной помощи все большую популярность приобретает криотерапия для купирования тяжелого приступа мигрени. Ингаляция холодного воздуха используются в ряде клиник для ведения пациента в острейшем периоде инсульта. Было показано, что охлаждение полости носа до 2° С в течение 20 мин также быстро купирует приступ мигрени. Метод эффективен у 87% пациентов. Обсуждается несколько механизмов действия: сужение сосудов, воздействие на воротный контроль боли, снижение активности алгогенных пептидов, активация TRP-каналов [23].

Инвазивные методики
     Среди инвазивных методик лечения мигрени развитие, в т. ч. и в России, получила нейростимуляция затылочного нерва. В мультицентровом двойном слепом контролируемом исследовании было показано достоверное снижение болевого синдрома, количества дней с головной болью и связанной с мигренью нетрудоспособности [22]. Что касается «хирургии мигрени», то метод является предметом жарких споров. Суть метода заключается в рассечении мелких мышц лица, которые, как предполагается, сдавливают мелкие ветви тройничного нерва. Один из сторонников метода, профессор В. Guyuron [7] отмечает, что из 39 пациентов с мигренью после процедуры количество приступов сократилось более чем наполовину у 31 пациента. Профессор В.Е. McGeeney [15] считает полученные данные спорными и требующими дополнительного изучения. На сегодняшний день сообщество специалистов, занимающихся проблемой головной боли, не рекомендует рутинное использование данного метода. Еще один метод хирургического лечения мигрени – закрытие овального окна – вновь активно обсуждается в контексте снижения кардиоваскулярных осложнений мигрени [4], однако требуется дальнейшее изучение этой методики.

     Таким образом, на сегодняшний день существуют и разрабатываются новые подходы к лечению мигрени, которые во многом помогут практикующим специалистам в ведении тяжелой категории пациентов с этим заболеванием.